Чому пігмеї не бояться сонної хвороби? Наш геном різноманітніший, ніж здається

Південноафриканські бушмени. У їхньому геномі виявлено найбільшу кількість вставок порівняно з «еталонним» людським геномом - базою даних нуклеотидних послідовностей, складеною на основі геномів тринадцяти добровольців зі штату Нью-Йорк.

Аналіз 911 геномів дозволив фахівцям дізнатися про десятки тисяч структурних варіацій людської ДНК. У тому числі - дісталися людям від денисівців і неандертальців. Деякі з цих варіацій впливають на роботу імунітету.

Навіть зараз, у XXI столітті, наше знання про людський геном дуже неповне. Еталоном ДНК людини служить так званий референсний геном GRCh38 - база даних нуклеотидних послідовностей, складена з ДНК 13 анонімних добровольців з міста Буффало, штат Нью-Йорк (при цьому 66% референсної послідовності походить від одного чоловіка). З цим еталоном порівнюють будь-які людські генетичні послідовності.

Очевидно, що геноми різних людей відрізняються від референсного, але наскільки великі ці відмінності і на що вони впливають? Найбільш простий випадок відмінностей - однонуклеотидний поліморфізм, а по-простому, заміна однієї літери генетичного алфавіту на іншу. Такого роду відмінності оцінюють найчастіше, коли вивчають людське розмаїття, але існує велика кількість змін іншого роду: делеції (випадання ділянки ДНК), вставки (в генетичну послідовність вбудовується шматок інший), дупликації (частина послідовності подвоюється), інверсії (ділянка повертається «задом наперед») і так далі. Такі зміни називають структурними варіаціями. Їх складніше виловити, однак очевидно, що вони часом дуже істотно впливають на роботу наших генів. Знати про такі речі важливо, насамперед, з медичної точки зору - наприклад, від особливостей роботи імунітету конкретної людини залежить те, наскільки ефективним буде лікування.

У новому дослідженні, результати якого опубліковані в журналі Cell, фахівці аналізували 911 якісно прочитаних геномів з бази даних Human Genome Diversity Project (HGDP), що належать до 54 людських популяцій з усіх кінців нашої планети. У результаті вдалося виявити 126 018 (!) нових структурних варіацій людського геному, кожна зачіпає не менше 50 пар нуклеотидів. 78% знайдених варіантів виявилися раніше невідомими. Можна було б очікувати, що це якісь рідкісні мутації, однак серед них є безліч варіантів, дуже поширених в окремих популяціях і навіть в межах континентів.

За поширенням структурних варіацій можна простежити еволюцію різних людських груп. Наприклад, по набору делецій африканські мбуті, байака і койсани, відомі своєю специфічністю, помітно відрізняються від інших популяцій Африки. Подібним чином особливе місце займають жителі Океанії. Зустрічаються відмінності і всередині окремих популяцій. Показові в цьому плані аборигени Папуа. У рівнинних папуасів з високою частотою (86%) зустрічається делеція в гені гемоглобіну А2 (HBA2), яка, як вважають, підвищує стійкість до малярії. У гірських папуасів ця особливість відсутня, що логічно, оскільки малярія не зустрічається в горах, але поширена в низинах Папуа.

Ще приклад, добре зрозумілий з позицій природного відбору - множення числа копій гена HPR, що впливає на стійкість до сонної хвороби. Найбільше число копій гена (9) зустрічається в геномах корінних жителів Центральної та Західної Африки, тобто саме там, де на людей наводить жах муха цеце.

Є й приклади дивні, важкоз'ясовні. До таких дивацтв відноситься делеція ділянки в 14 тисяч пар нуклеотидів в регуляторній області гена MGAM. Цей варіант зустрічається з частотою 40% у бразильської народності карітіана. Це нечисленний етнос - всього залишилося 320 каритианців, більшість яких живуть в одному глухому селі і мало контактують з навколишнім світом. Чим же дивовижна делеція в гені MGAM? Справа в тому, що він кодує фермент, який бере участь у розщепленні крохмалю. Відомо, що в андських землеробів у цьому гені поширилися зміни, «заточені» під раціон, багатий злаками. MGAM подібним чином еволюціонував навіть у собак, які при одомашненні стали споживати більше крохмалистої їжі. Делеція, навпаки, поламала ген - і це у народності, що традиційно займається землеробством. Більш того, у деяких представників карітіана мутація зустрічається в гомозіготному вигляді. З засвоєнням крохмалю у цих людей повинні бути серйозні проблеми. Вчені пояснюють таку дивина дрейфом генів, інакше кажучи, фатальною випадковістю. Типовий негативний ефект різкого зниження чисельності: шкідлива мутація виявилася в одного з небагатьох каритіана, і, оскільки в популяції дуже низька генетична різноманітність, а контакти із зовнішнім світом відсутні, природний відбір поки що не допоміг цим людям позбутися шкідливого алеля.

Цікаво, які з виявлених варіацій дісталися нашим предкам від неандертальців і денисівців? Зрозуміло, дослідники не обійшли стороною це питання. Вони знайшли ряд поширених варіантів, що зустрічаються і у архаїчних гомінін, і у людей за межами Африки. Деякі мутації знаходяться поблизу або всередині генів, так що можуть впливати на їх роботу. Багато денисівських варіантів специфічні для населення Океанії.

Наприклад, дупликація на 16-й хромосомі явно денисівського походження зустрічається тільки у жителів Океанії, причому з дуже високою частотою 82%. Поки що функціональна роль делеції неясна. Дослідники тільки вказують, що навряд чи це малярія - в даному випадку варіант однаково порожній і у рівнинних, і у гірських папуасів.

Ряд інших архаїчних варіантів, що зустрічаються з високою частотою у населення Океанії, пов'язані з роботою імунітету. Імовірно впливає на імунітет і делеція в гені MS4A1, мабуть неандертальського походження, яка дуже часта у американських індіанців суруї і піма.

Всі ці дані підтверджують думку, що медичні методики, розроблені для одних людських популяцій, без знання генетичного бекграунду можуть виявитися менш ефективними для інших. Новими знахідками потрібно обов'язково поповнити референсну послідовність! Дослідники нарахували 1643 вставки на всіх хромосомах, що займають в сумі 1,9 Мб і відсутні в референсному геномі. Ряд цих вставок, мабуть, впливають на роботу генів, пов'язаних з імунітетом, регуляцією рівня глюкози, придушенням пухлин. І хоча багато вставок рідкісні, 290 з них зустрічаються не менше ніж у половині вивчених зразків. Чому ж тоді вони відсутні в референсному геномі? Мабуть, у людей, з чиїх генетичних послідовностей зібраний еталонний геном, в цих місцях знаходилися рідкісні делеції.

Найбільше вставок знайшлося у південноафриканського бушмена (сан). Все-таки койсани знову і знову підтверджують свій особливий еволюційний шлях.

Щоб з'ясувати, коли виникли відкриті структурні варіації, дослідники провели порівняння з геномами людиноподібних мавп. Виявилося, що багато вставок є і у наших найближчих родичів (62% у шимпанзе, 59% у горил, 35% у орангутана). Таким чином, значна частина відкритих послідовностей - стародавня, і була присутня ще у спільного предка людини і шимпанзе.

Очевидно, що в дослідженні брала участь лише невелика частина людських популяцій. Безліч структурних варіацій людського геному залишаються невідомими.