Неандертальський захист від COVID-19

Філогенія, що пов'язує послідовності ДНК на хромосомі 12, асоційовані з тяжкістю протікання COVID-19. Включено гаплотипи з трьох неандертальських геномів, денисівського геному і гаплотипи, що зустрічаються понад 20 разів у людей в проекті «1000 геномів». Пофарбована область вказує на гаплотипи, що несуть захисний алель rs1156361. Гаплотипи XXIX і XXX частково складаються з неандертальських послідовностей ДНК через події рекомбінації.

Може здатися, що в неандертальському геномі при бажанні знайдеться все що завгодно. Влітку шуму наробила новина про неандертальські алелі на хромосомі 3, що збільшують ризик ускладнень COVID-19. Тепер ті самі автори повідомляють про гаплотип неандертальського походження на хромосомі 12, який навпаки захищає від важкої форми коронавірусу. Як таке може бути?

Те, що якась частина неандертальської спадщини могла бути корисною для нашого імунітету, вже не новина. Дослідники повідомляли про вплив генетичних варіантів, які дісталися від неандертальців, на нашу сприйнятливість до деяких бактеріальних і вірусних інфекцій, до алергії.

У недавній публікації Хуго Зеберг (Hugo Zeberg) і Сванте Паабо (Svante Pääbo) показували, що «ризиковий» гаплотип на хромосомі 3, що істотно збільшує ймовірність необхідності інтенсивної терапії при зараженні SARS-CoV-2, сучасні люди успадкували від неандертальців. Цей гаплотип досягав частоти 63% на Півдні Азії (в Бангладеш) і частоти 16% в Європі, тоді як у Східній Азії майже був відсутній. Дослідники припустили, що колись ризиковий гаплотип міг бути корисний для імунітету саме південноазіатських популяцій, забезпечуючи захист від якихось патогенів.

Сама новина викликала резонанс і породила гучні заголовки на тему «небезпечної спадщини», яка зробила людей «беззахисними перед новою інфекцією».

Тим часом генетики продовжували вивчати пацієнтів з COVID-19, і нещодавно виявили 7 нових локусів, асоційованих з тяжкістю захворювання - на хромосомах 6, 12, 19 і 21.

Звичайно Зеберг і Паабо не втрималися і перевірили, чи немає серед знайдених генетичних варіантів неандертальського сліду. Щоб бути неандертальським, алель повинен зустрічатися у всіх трьох відомих геномах неандертальців, але бути відсутнім у африканців. У підсумку хромосоми 6, 19 і 21 були відкинуті, а локус на 12 хромосомі вимогам відповідав.

Потім дослідники з'ясували, що генетичні варіанти на хромосомі 12, пов'язані з ускладненнями COVID-19, зчеплені, тобто часто успадковуються разом, утворюючи гаплотип довжиною ^ 75 kb. Враховуючи розмір гаплотипу, генетики виключили версію спадкування від загального предка з неандертальцями - оскільки цей загальний предок жив не менше 550 тис. років тому, і в результаті перемішування фрагментів ДНК не повинно б залишитися предкових сегментів довжиною більше 16 кб. Дослідники зробили висновок, що гаплотип дійсно потрапив у генофонд сучасних людей від неандертальців.

Аналіз статистики по хворих коронавірусною інфекцією показав, що кожна копія неандертальського гаплотипу знижує ймовірність застосування інтенсивної терапії на 22% (значить, якщо людині пощастило отримати такий спадок і від мами, і від тата, ризик нижче на 44%).

А як поширений цей захищаючий набір генетичних варіантів? Як і очікувалося, він пости повністю відсутній в Африці на південь від Сахари. У більшості популяцій Євразії частота гаплотипу - 25 - 30%, у деяких групах сягає понад 50% (це випливає з тексту статті; на наведених діаграмах мені таких популяцій знайти не вдалося). У Новому Світі гаплотип виявився з низькою частотою і в деяких популяціях африканського походження - ймовірно, в результаті потоку генів від європейців або корінних американців.

В яких генах знаходяться неандертальські варіанти, що входять в захищаючий галоптип? Виявилося, що порушені гени OAS1, OAS2 і OAS3. Ці гени кодують олігоаденілатсинтетази - ферменти, які активують ряд противірусних механізмів в інфікованих клітинах. При цьому один з неандертальських варіантів у OAS1 (rs10774671) відповідає вищій ферментативній активності білка, ніж варіант, звичайний для сучасних людей. Вважають, що цей варіант предковий, який був втрачений сапієнсами, які покинули Африку, але зберігся у неандертальців. Кілька інших неандертальських варіантів в гаплотипі, що «захищає», пов'язані із захистом від вірусу Західного Нілу і підвищеною стійкістю до інфекційного гепатиту С. А ще один неандертальський алель в OAS1 (rs2660) асоційований із захистом від SARS-CoV (того коронавірусу, який викликав спалах атипової пневмонії 2002 - 2004). Це було показано ще в 2006 році, правда, на обмеженій статистиці.

Раз гаплотип настільки порожній в Євразії, можливо, його поширенню сприяв позитивний відбір. Дослідники вирішили подивитися, як змінювалася частота набору неандертальських варіантів у минулому, на основі даних по древніх геномах. Як з'ясувалося, захищаючий гаплотип існував з частотою менш 10% понад 20 тис. років тому. 20 - 10 тис. років тому його частота становила 15%, потім підросла до 20% 3 - 1 тис. років тому. Оскільки зараз частота гаплотипу близько 30%, виходить, що ці варіанти продовжували поширюватися відносно недавно.

Для порівняння, дослідники провели таку ж оцінку частоти «ризикового» гаплотипу на хромосомі 3. У наборі з 16 геномів віком понад 20 тис. років його не знайшли. Серед людей, які жили 20 - 10 тис. років тому, гаплотип з'являється з частотою порядку 10% - приблизно такий же, як і зараз (12,5%). Як бачимо, тут зростання частоти в історичний період не спостерігається. Звичайно, автори попереджають, що доступні стародавні геноми в основному походять із Західної частини Євразії, і число їх обмежене. Проте виходить, що неандертальський гаплотип, який «захищає», з якихось причин поширився в Євразії останнім часом.

Все це змушує дослідників вважати, що неандертальські варіанти виявилися корисними сучасним людям через якісь епідемії, викликані РНК-вірусами, тому «захищаючий» гаплотип був підтриманий відбором.

Цікаво те, що неандертальський (предковий) варіант OAS1 володіє більшою ферментативною активністю, ніж сапієнтний. Мутації, що призводять до втрати функції OAS1, відомі у багатьох приматів, а значить, підтримка активності цього ферменту обходиться організму дорого. Така мутація трапилася і в африканських сапієнсів, але за межами Африки втрачений «антивірусний захист» їм повернули неандертальці, і це стало в нагоді при зіткненні з новими РНК-вірусами. У тому числі, мабуть, вже зовсім недавно.

Коментує Костянтин Лєсков, біолог, Ph. D.

Коротко: навіщо потрібні OAS. Це ферменти, необхідні для одного з механізмів вродженого імунітету. Тобто такий захист організму від РНК-вірусів, який спрацьовує ще до вироблення антитіл. При інфекції клітин вірусом виробляються білки інтерферони. Вони в свою чергу через каскад передачі сигналу в ядро клітини активують багато генів вродженого імунітету, в тому числі гени сімейства OAS. Продукти генів OAS - білки OAS при взаємодії з дволіпочковою РНК, яка з високою ймовірністю вірусна, починають виробляти 2, 5 - олігоаденілати - молекули, що є вторинними месенджерами. Одна молекула OAS виробляє багато олігоаденілатів, посилюючи сигнал. Олігоаденілати взаємодіють з «дрімаючою» РНКазою L і «пробуджують» її. РНКаза L шматує всю РНК в клітці, як вірусну, так і клітинну. Клітина дохне, а з нею і вірус. Цей механізм - одна з перших ліній захисту від РНК-містять вірусів, таких як коронавірус.

Навряд чи в неандертальські часи існував SARS-CoV-2. Проти яких же вірусів давав нашим предкам перевагу неандертальський гаплотип? Швидше за все проти таких, які знижували репродуктивну ефективність заражених або збільшували дитячу смертність. Автори цитують дві роботи, що демонструють, що варіанти, що входять в неандертальський гаплотип, дають вроджений захист при інфекції вірусами Західного Нілу і Гепатиту С. І той і інший вірус відносяться до сімейству Флавівірусів.

Тут варто згадати серію робіт дослідників з Інституту Цитології і Генетики з Новосибірська десятирічної давності (A. Barkhash The Journal of Infectious Diseases Vol. 202, No. 12 (15 December 2010), pp. 1813—1818., A. Barkhash Mol Biol. 2010;44(6):875—882. doi: 10.1134/S002689331006004X. Epub 2010 Dec 4.).

Новосибірські генетики надали свідчення того, що варіанти локусу OAS, зокрема один з неандертальських SNP rs2285932, піддаються відбору в популяціях Південно-Західного Сибіру і можливо дають деякий захист від кліщового енцефаліту. Вірус кліщового енцефаліту теж, до речі, відноситься до флавівірусів, що переносяться артроподами.

Ми не знаємо напевно, чи лютував кліщовий енцефаліт в околицях Денісової і Чагирської печер за часів неандертальців. Зараз-то він там точно є. І кліщів чимало. Можна поспекулювати, що переносяться членистоногими флавівіруси чинили такий тиск на популяції сапієнсів, що прийшли в Євразію, що лише інгресія рятівного гаплотипу від неандертальців зробила можливим проживання наших предків в Сибіру і Європі.

Подальші дослідження сучасної та палати ДНК необхідні для з'ясування, як неандертальські варіанти генів OAS утрималися в сапієнтному геномі і як отримана інформація допоможе нам у боротьбі з вірусними інфекціями.